בן למשפחת אנוסים מן האי מדרה ( באוקיינוס האטלנטי). הוא חונך כילד נוצרי. משפחתו ברחה מן האינקוויזיציה לאמסטרדם ושם חזרה ליהדות. מנשה בן ישראל הצטיין בלימודיו, וכבר בגיל 18 התמנה לרב הקהילה באמסטרדם. הוא יצר קשרים עם מלומדים יהודים ולא יהודים ברחבי אירופה וכתב ספרים בכמה שפות (עברית, לטינית , ספרדית, צרפתית ואנגלית), והדפיס אותם בבית הדפוס היהודי הראשון אשר הקים באמסטרדם.

מנשה בן ישראל האמין שהמשיח יבוא רק כאשר היהודים יהיו מפוזרים ברחבי העולם כדברי הפסוק " והפיצך ה' בכל העמים מקצה הארץ ועד קצה הארץ..." (דברים כח, 64). לדעתו אנגליה (angleterre - קצה האדמה) היא קצה הארץ. מנשה בן ישראל פנה לקרומוול שליט אנגליה ובקש ממנו להתיר ליהודים לשוב ולחיות באנגליה לאחר שגורשו ממנה ב- 1290. היהודם חזרו לאנגליה אם כי ללא היתר רשמי של השלטון.